在疫苗研發(fā)的前沿領(lǐng)域，他們努力成為開(kāi)拓者——

　　9月9日，首款國(guó)產(chǎn)九價(jià)人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗“馨可寧^®9”首針在廈門海滄開(kāi)打。499元/支的定價(jià)，僅為進(jìn)口同類疫苗產(chǎn)品的40%左右。

　　打破國(guó)外專利壁壘、降低生產(chǎn)成本的背后，是一場(chǎng)技術(shù)、產(chǎn)業(yè)與路線的深層突破。由廈門大學(xué)、翔安創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室夏寧邵團(tuán)隊(duì)和萬(wàn)泰生物聯(lián)合研制的這款疫苗，采用全球首創(chuàng)的大腸埃希菌（俗稱“大腸桿菌”）病毒樣顆粒表達(dá)技術(shù)平臺(tái)，有望重構(gòu)HPV疫苗行業(yè)格局。

　　各方的關(guān)注突如其來(lái)，短暫興奮過(guò)后，習(xí)慣了埋頭鉆研的研發(fā)團(tuán)隊(duì)恢復(fù)常態(tài)：“現(xiàn)在，我們可以全力攻關(guān)第三代HPV疫苗了。”

　　近日，記者走進(jìn)廈門大學(xué)，探尋這群人不斷攀登高峰背后，那份執(zhí)著、勇氣與不變的初心。

信念——

“不可能”與“不信邪”

　　廈門大學(xué)翔安校區(qū)橢圓樓，國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心所在地。

　　眾多實(shí)驗(yàn)室中的一間，博士生韓峰手持微量移液槍在深孔板間穿梭，動(dòng)作嫻熟、精準(zhǔn)。“昨天剛做完分子克隆，正在篩選表達(dá)目標(biāo)蛋白的大腸桿菌。”忙碌間隙，她向記者介紹，這些菌落藏著不同核酸分子，是疫苗研發(fā)最前期的“海選”。

　　同一座樓里，發(fā)酵生產(chǎn)、純化組裝、制劑質(zhì)控等不同實(shí)驗(yàn)都在進(jìn)行。疫苗研發(fā)人員的日常，便是這些與微觀世界的精密對(duì)話。

　　HPV這個(gè)病毒指向婦科常見(jiàn)惡性腫瘤宮頸癌?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，HPV能被免疫系統(tǒng)識(shí)別，依靠的是它外殼的L1蛋白。只要提取出制造L1蛋白的“指令”，找到一個(gè)安全的“工廠”，然后在“工廠”內(nèi)大批量制造，這些L1蛋白就會(huì)自動(dòng)拼接，形成一個(gè)空心的、類似于真病毒外形的病毒樣顆粒（VLP）。

　　把VLP制成疫苗打進(jìn)人體后，免疫系統(tǒng)就能認(rèn)識(shí)它、記住它，并產(chǎn)生抗體。真正的病毒來(lái)襲時(shí)，身體就能迅速作出反應(yīng)。

　　在這個(gè)“仿造外殼、安全練兵”的過(guò)程中，“工廠”的選擇至關(guān)重要。

　　國(guó)外疫苗廠家選擇了人類細(xì)胞的“遠(yuǎn)房親戚”真核細(xì)胞（通常是酵母或昆蟲(chóng)細(xì)胞），技術(shù)路線成熟可靠。但其產(chǎn)能低、周期長(zhǎng)，加上人為設(shè)置的專利壁壘，疫苗生產(chǎn)成本注定難以降低。

　　原核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)（通常是大腸埃希菌）則繁殖速度快、成本低，但內(nèi)部環(huán)境“簡(jiǎn)陋”，蛋白質(zhì)加工“手藝”粗糙，用來(lái)生產(chǎn)復(fù)雜的人用疫苗曾被視為“不可能”。

　　是追隨他人腳步，還是闖向無(wú)人涉足的荒野？這道選擇題，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)答案，卻考驗(yàn)著勇氣與智慧。

　　夏寧邵團(tuán)隊(duì)選擇了后者。

　　“我們偏偏‘不信邪’——既然沒(méi)有確鑿證據(jù)證明不可行，那為何不能嘗試突破？”中心疫苗組組長(zhǎng)李少偉教授道出他們的底氣，“我們對(duì)自己擅長(zhǎng)的技術(shù)路線非常熟悉，也堅(jiān)信它能在新的研究中發(fā)揮作用。”

　　1999年，團(tuán)隊(duì)采用大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)出了可溶性、有活性的艾滋病毒蛋白，幫助國(guó)產(chǎn)艾滋病診斷試劑成功實(shí)現(xiàn)第一次更新?lián)Q代。

　　這個(gè)大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)也運(yùn)用到了戊肝疫苗的研發(fā)中。2012年，經(jīng)過(guò)14年的科研攻關(guān)，團(tuán)隊(duì)聯(lián)合養(yǎng)生堂旗下萬(wàn)泰生物團(tuán)隊(duì)研制出全球首個(gè)戊型肝炎疫苗，驗(yàn)證了原核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)在生產(chǎn)人類疫苗蛋白方面的可行性。

　　讓他們敢于放手一搏的，還有來(lái)自合作方養(yǎng)生堂“不問(wèn)過(guò)程的高度信任”。

　　雙方產(chǎn)學(xué)研攜手20多年，一種說(shuō)法流傳頗廣：養(yǎng)生堂創(chuàng)始人鐘睒睒彼時(shí)對(duì)生物醫(yī)藥并不了解，但他在找尋潛在伙伴時(shí)，偏愛(ài)那些實(shí)驗(yàn)室深夜還亮著燈的團(tuán)隊(duì)。

　　“帶點(diǎn)段子色彩，卻意外深入人心。”中心副主任、廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長(zhǎng)張軍教授覺(jué)得，這正是團(tuán)隊(duì)工作狀態(tài)的真實(shí)寫(xiě)照：節(jié)奏快、時(shí)間長(zhǎng)，他們是與病毒賽跑的“疫苗人”。

　　外行人并不了解的底層邏輯是，即便如今技術(shù)迭代效率提升，生命科學(xué)本質(zhì)上仍是一個(gè)試錯(cuò)的過(guò)程——如同在迷霧中摸索，每一次失敗都是在排除錯(cuò)誤選項(xiàng)，直到靠概率和堅(jiān)持撕開(kāi)突破口。

　　或許，創(chuàng)新從來(lái)都不僅是技術(shù)問(wèn)題。它更是一種信念，唯有志同道合者，才能在漫長(zhǎng)的孤寂中彼此照亮，將星火聚成燎原之勢(shì)。

堅(jiān)持——

百萬(wàn)次實(shí)驗(yàn)，十八年“長(zhǎng)跑”

　　注定艱難曲折，依舊破釜沉舟。

　　“研發(fā)過(guò)程中，99%都是瓶頸，但我們每一天都是用100%的努力和堅(jiān)持，在與瓶頸斗爭(zhēng)。”張軍說(shuō)。

　　李少偉回憶，二價(jià)HPV疫苗研發(fā)初期，一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的滯后嚴(yán)重影響進(jìn)展。

　　轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在一次“意外失誤”中。當(dāng)時(shí)，他與團(tuán)隊(duì)成員在實(shí)驗(yàn)操作中發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)調(diào)整方法后，竟意外解鎖了全新的技術(shù)路徑——將HPV L1蛋白基因的一部分非核心區(qū)域移除，只保留其最關(guān)鍵的、能自我組裝成病毒樣顆粒的部分所表達(dá)出來(lái)的蛋白。就像組裝一臺(tái)機(jī)器，其中有一些多余的、容易互相粘連導(dǎo)致錯(cuò)誤拼接的零件，只要精準(zhǔn)地去掉這些多余的零件，剩下的核心零件不僅能更順暢、批量地生產(chǎn)，而且不影響最終模型的正確組裝和功能，效率也大大提升。

　　2019年，團(tuán)隊(duì)聯(lián)合萬(wàn)泰生物研制出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的首個(gè)國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗“馨可寧^®”，使我國(guó)成為世界上第三個(gè)可以自主供應(yīng)HPV疫苗的國(guó)家。

　　早在2007年，國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗完成臨床試驗(yàn)申報(bào)時(shí)，九價(jià)HPV疫苗的研發(fā)就緊鑼密鼓展開(kāi)了。這對(duì)尚未從二價(jià)HPV疫苗不確定性中走出來(lái)的團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一項(xiàng)更艱巨的任務(wù)。

　　迎面而來(lái)的就是呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的研發(fā)難度。“你要做的工作可不是原來(lái)的幾倍，后面可能要多加一個(gè)0。”李少偉用一組數(shù)字揭示其中的巨大挑戰(zhàn)：“二價(jià)HPV疫苗，我們大概做了20萬(wàn)個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)；九價(jià)HPV疫苗，100萬(wàn)個(gè)（獨(dú)立實(shí)驗(yàn)）是有的。”

　　如今，談及如此龐大的工程，團(tuán)隊(duì)成員一臉云淡風(fēng)輕，但那些劈波斬浪的片段，依然在記憶深處?kù)陟谏x——

　　為攻克“某個(gè)型別蛋白難以組裝成顆粒”的難題，團(tuán)隊(duì)整整花了3年時(shí)間，甚至有研究生為此延遲畢業(yè)半年。

　　疫苗中有效成分與雜質(zhì)的平衡是核心難題——二價(jià)HPV疫苗合格的雜質(zhì)殘留標(biāo)準(zhǔn)，在九價(jià)疫苗中就會(huì)超標(biāo)。就像在針尖上雕刻，將每個(gè)環(huán)節(jié)的工藝精度做到極致。

　　臨床試驗(yàn)同樣困難重重。招募受試者，雙盲分組接種，漫長(zhǎng)的隨訪……中心臨床試驗(yàn)與流行病學(xué)研究組組長(zhǎng)吳婷教授介紹，團(tuán)隊(duì)走原創(chuàng)路線，研發(fā)的是創(chuàng)新藥，審批標(biāo)準(zhǔn)和難度與仿制藥不可同日而語(yǔ)。九價(jià)疫苗項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)申報(bào)，便耗費(fèi)了3年時(shí)間。“但我們覺(jué)得，這樣的堅(jiān)持有意義。”

　　校園里的鳳凰花開(kāi)了又謝。18年，首款國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗終于走完了漫長(zhǎng)的研發(fā)審批旅途。

　　一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀·感染病學(xué)》的頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)表明，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗與進(jìn)口疫苗具有相當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答及安全性。

　　眼下，第三代疫苗的研發(fā)工作正按計(jì)劃推進(jìn)。“我們要向世界證明：在疫苗研發(fā)的前沿領(lǐng)域，我們同樣能成為開(kāi)拓者。”李少偉說(shuō)。

破局——

“疫苗必須是精品，但不該是奢侈品”

　　宮頸癌是目前唯一可以通過(guò)疫苗進(jìn)行預(yù)防的癌癥。但不菲的接種費(fèi)用，橫亙?cè)谑澜缧l(wèi)生組織提出的“到2030年實(shí)現(xiàn)90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種”目標(biāo)前，成為一座難以翻越的大山。

　　中國(guó)方案，正在改變這一局面。

　　全新的技術(shù)路徑，讓二價(jià)HPV疫苗“馨可寧^®”不僅實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)量產(chǎn)，還獲得世界衛(wèi)生組織PQ認(rèn)證，成為首支走出國(guó)門的HPV疫苗，目前已成功獲得摩洛哥、尼泊爾、泰國(guó)、印度尼西亞等23個(gè)國(guó)家的市場(chǎng)準(zhǔn)入并入選9個(gè)國(guó)家的HPV疫苗免疫規(guī)劃項(xiàng)目。

　　這一點(diǎn)，廈門萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司（萬(wàn)泰生物子公司）總經(jīng)理潘暉榕深有體會(huì)。2008年從夏寧邵實(shí)驗(yàn)室博士畢業(yè)后，他幾乎沒(méi)有任何猶豫，就加入萬(wàn)泰滄海，“太想?yún)⑴c到疫苗研發(fā)的全過(guò)程了”。

　　在潘暉榕看來(lái)，“1到100”的規(guī)?；涞?，本就是中國(guó)所長(zhǎng)。而廈門大學(xué)與萬(wàn)泰滄海的合作，已實(shí)現(xiàn)從單點(diǎn)技術(shù)突破轉(zhuǎn)向全鏈路的創(chuàng)新平臺(tái)研發(fā)，讓實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)線的切換更加順暢。他透露，團(tuán)隊(duì)自2013年便將合規(guī)要求融入產(chǎn)品開(kāi)發(fā)全流程，提前規(guī)劃廠房設(shè)計(jì)與工藝優(yōu)化，這也是產(chǎn)品獲批后能快速實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)和全球化供應(yīng)的關(guān)鍵。

　　“疫苗必須是精品，但不該是奢侈品。”夏寧邵團(tuán)隊(duì)內(nèi)流傳著這句話?；剡^(guò)頭看戊肝疫苗這款“別人不做的疫苗”，其價(jià)值坐標(biāo)已然清晰。

　　一場(chǎng)20世紀(jì)80年代在新疆暴發(fā)的戊肝大流行引起了夏寧邵團(tuán)隊(duì)對(duì)戊肝的關(guān)注。十幾萬(wàn)人患病，700多人死亡，其中400多人是孕婦。“當(dāng)時(shí)大家對(duì)戊肝知之甚少，不僅沒(méi)有特效藥，也沒(méi)有好的診斷手段和疫苗，我們覺(jué)得應(yīng)該做點(diǎn)什么。”張軍回憶。

　　戊肝疫苗研發(fā)之初，有國(guó)際團(tuán)隊(duì)甚至進(jìn)度更快。然而，領(lǐng)跑者在考量了研發(fā)投入和商業(yè)回報(bào)后，選擇了退出。因?yàn)檫@一疾病，在貧困、缺乏清潔用水的欠發(fā)達(dá)地區(qū)容易流行，而這些地區(qū)對(duì)疫苗的支付能力有限。

　　“但我們不能只考慮成本，而是要看健康效益。中國(guó)的健康問(wèn)題，最終還是要靠自己去解決。”張軍說(shuō)。

　　這個(gè)全球首個(gè)，也是迄今唯一的戊肝疫苗，接種足跡從中國(guó)鄉(xiāng)村擴(kuò)展到南蘇丹難民營(yíng)，在世界版圖上逐漸燃起戊肝防治的光亮。

　　2024年，廈門大學(xué)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)文證實(shí)：按三劑免疫程序接種戊肝疫苗后10年，保護(hù)效果依然高達(dá)86.6%。

　　真正的科技巨輪，唯有以價(jià)值為羅盤(pán)，方能破浪前行，駛向光明。

　　每個(gè)團(tuán)隊(duì)成員加入之初，都要聽(tīng)一堂夏寧邵親自上的課——科研從來(lái)不是孤芳自賞，而是要解決真實(shí)世界的公共健康問(wèn)題。唯有把個(gè)人智慧融入集體目標(biāo)，方能實(shí)現(xiàn)社會(huì)信任的反哺，共同推動(dòng)中國(guó)的科研創(chuàng)新進(jìn)入良性發(fā)展軌道。（福建日?qǐng)?bào)記者 鄭璜 李珂 游笑春 通訊員 姚思樺）